我的“三个失败”

打开百度应用程序并欣赏高分辨率照片。马大伟先生，中国科学院院士，中国科学院上海有机化学研究所研究员。至于癌症药物实验的失败对我当时的影响，我不认为科学运气是巧合。科学研究者最重要的品质不是他能多快地遵循预测的路径，而是当意外现象发生时他有多敏感。人生最重要的“催化剂” 2025.11.11 上海 对于从事科研四十多年的我来说，“成就者”这个词似乎很陌生。相反，科学探索中的意外、失败和坚持是我最重要的经历。我研究催化剂，今天我想向大家介绍我一生中最有价值的催化剂，历史，以及我的“三个失败”所产生的催化剂。 01 第一次“失败”意外地打开了一扇新的大门。那那是1998年，我的研究是抗癌药物相关的，当时我正在研究和制备生物活性分子。最重要的实验没有达到预期的结果，可以说当时的实验是失败的。然而，这个失败实验的现象引起了我们的兴趣。实验瓶中意外添加了铜盐，加速了反应过程。这种意想不到的现象对科学研究来说是一个警告信号。科学家们必须立即问自己：“为什么会出现这种现象？这背后是否有未被发现的科学知识？”经过查阅文献，我们发现乌尔曼反应是由于铜盐的添加引起的。乌尔曼反应既不是一个流行的概念，也不是一个现代的概念。它是20世纪初德国科学家发现的碳-杂原子键的偶联反应。主要用于芳香胺类化合物的生产化合物，也广泛应用于医药、农化、材料等领域。所以我问了一个问题：“为什么这类实验会加速乌尔曼反应？”事实证明，实验试剂中的氨基酸发挥着重要作用。用一个常用的比喻来说，在乌尔曼反应中，铜盐充当催化剂弹头，氨基酸充当配体，充当火箭助推器，增加催化剂的活性，可以加速乌尔曼反应。多年来我在科学研究方面的训练和研究使我专注于这次事故。继这一发现之后，我们课题组又发现了第一代“Ull”反应配体“曼-马斯”，并构建了比原来反应条件更加温和的催化剂体系。第一代反应在荷兰和英国用于治疗干眼症的降压药物的工业化生产。这种催化剂该系统已在全球 2000 多篇研究文章和专利中使用，其中包括 1400 多项美国专利。如今，“乌尔曼-马斯反应”是企业常用的反应，癌症药物实验的失败对当时的我有什么影响？我相信科学上的运气不是偶然的。基本上，你必须发现与你迄今为止所学到的东西不同的东西，并愿意问“为什么？”通过解决别人已经提出的问题很难在科学研究中展现出真正的领导力。第一代催化剂推出后，很多企业找到我们希望找到更多的动力催化系统来解决研发和生产中遇到的问题。这些意想不到的问题让我深刻地认识到反应性“Ullmann-Ma”配体并不是唯一真正的问题。这就是我们真正需要的！对我来说，这就像一盏灯塔，照亮了科研和奋斗的道路。这增强了我继续下去的信心。 02 我的第二次“失败”是10年日日夜夜的“失败生活”。当我2005年决定开始研究第二代反应配体时，我就已经做好了“失败”的准备。怎么样？ 不出所料，2005年到2015年这十年充满了失败。我们测试了 50 多个配体并进行了数千次实验，每次实验持续数月。队伍里的同学们纷纷变了。几个博士生和硕士生来找我，告诉我他们不想继续做这项研究，因为他们已经失败了很多次。对于一些人来说，毕业的压力迫使他们改变方向。整整10年，我们只发表了一篇关于乌尔曼反应研究的论文。但我们从未放弃。我经常告诉我的学生：“当你做科学研究时，95％的时间都会失败，即使你这次错了，也没关系，它会帮助别人少走弯路，不会白费。”转折点来了2015年夏天，研究小组的一名学生发现试剂瓶被草酰胺分子污染，但有趣的是，乌尔曼反应在这个被污染的瓶子中特别成功。那一刻我们意识到，这个“污染物”可能就是我们10年来一直在寻找的答案。我们立即全力解决这个问题，终于出现了第二代配体。这种新型催化剂体系不仅可以有效促进铜催化的芳基氯偶联反应，而且可以显着减少芳基溴偶联的催化剂用量。第二代催化系统正在世界各地的化学和药物合成实验室中迅速得到广泛应用，并用于五种药物的工业生产。另外，我想大家看一下曲线，这是第一代配体到第二代的活性曲线配体。这种“美丽”的上升弧线意味着催化剂效率提高了100倍。我更加关注这条弧线中所有失败的分叉。在公众眼中闪耀的科学家实际上每天都面临着失败。在现实的科学研究场景中，失败是可以预见的，但成功则不然。即使所有的实验都达到了预期的结果，真正的科学突破也可能永远不会被发现。在我看来，每一个岔路口都是有价值的。消除所有死胡同，尽可能接近正确的道路。 03 我想第三次“失败”可能会继续每天困扰着我。目前，它正在描绘一条更加“美丽”的上升曲线。这是正在开发的第三代配体。我们开始考虑使用人工智能工具来改进我们的科学实验。即使在测试之后，我们的目标是将催化科学效果进一步提高 100 倍，使该反应成为实验室和工业生产中更有用的工具。名词这一次，我仍然不知道答案在哪里，也不知道自己会经历多少次失败。我们可能一生都找不到这个结果，但是这个问题非常重要，我们必须有勇气继续寻找。在我40多年的科研生涯中，我见证了中国科技从跟随到领航再到领先的历程。中国现在已经到了必须大胆进入无人区、大胆进行颠覆性创新的阶段。我认为科学家的使命与我们研究催化剂的使命非常相似。我们或许无法直接得出最终答案，但我们的每一次探索、每一次失败都在通向答案的路上，加速着“最终答案”的诞生。 （本文摘自马大伟院士在《天文时报答卷‘当先锋战士’先进作风报告》中的讲话全文）人物简介：马大伟院士突破了反应的极限，开发了铜/氨基酸催化的芳基卤化物和亲核试剂的偶联反应。利用该方法合成功能分子已发表超过 2,500 篇论文和专利，并且还用于抗高血压药物和干眼治疗的工业生产。 2015年，他开发了一种更高效的草酰胺配体，并率先在温和条件下实现了廉价易得的芳基氯的铜催化偶联。这种新型配体在国外已成功用于吨级三种药物中间体的生产，被誉为“现代药物发现中应用最广泛的方法之一”和“日常使用的反应”。曾获国家自然科学奖（1999年和2007年）、上海市自然科学牡丹奖（2008年）和ACS Arthur C.奖二等奖。编辑：石上官号 作者：上海科技
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